（圖片來(lái)源：攝圖網(wǎng)）

作者|黃希文 來(lái)源|醫(yī)曜

禮來(lái)替爾泊肽的競(jìng)爭(zhēng)下，諾和諾德依靠司美格魯肽建立起的先發(fā)優(yōu)勢(shì)已經(jīng)蕩然無(wú)存。

7月29日，諾和諾德下調(diào)了2025年業(yè)績(jī)指引，預(yù)計(jì)2025財(cái)年銷售額與利潤(rùn)增速大幅下降。這是諾和諾德今年第二次下修業(yè)績(jī)預(yù)期，也意味著其過(guò)去三年的高增長(zhǎng)面臨拐點(diǎn)。業(yè)績(jī)指引下調(diào)后的4個(gè)交易日中，諾和諾德股價(jià)跌幅超30%，市值蒸發(fā)超600億美元，一年內(nèi)累計(jì)縮水近4000億美元。

諾和諾德的“崩盤”，其實(shí)正是這個(gè)行業(yè)拐點(diǎn)的訊號(hào)：GLP-1無(wú)限增長(zhǎng)的時(shí)代已經(jīng)結(jié)束，整個(gè)市場(chǎng)即將進(jìn)入紅海拼殺階段。即將開啟的下半場(chǎng)中，GLP-1將不再是無(wú)腦增長(zhǎng)邏輯，而是各家戰(zhàn)略與執(zhí)行力的比拼。

01

纏斗二十載

讓我們把時(shí)間撥回四十年前。

彼時(shí)，美國(guó)麻省總醫(yī)院的幾位科學(xué)家正在解剖一條被他們稱為“世界上最丑魚類”的琵琶魚，而紐約一家退伍軍人醫(yī)院的醫(yī)生則在美國(guó)西南的荒漠捕捉毒蜥蜴。

在琵琶魚身上，科學(xué)家分離并鑒定出了琵琶魚胰高血糖素原前體，發(fā)現(xiàn)琵琶魚存在由兩個(gè)不同非等位基因編碼的胰高血糖素原——除了胰高血糖素，它們還各自包含一段胰高血糖素相關(guān)序列；而在吉拉毒蜥的毒液中，科學(xué)家分離出了一種氨基酸序列與GLP-1相似的多肽——exendin-4。

exendin-4的人工合成版艾塞那肽（商品名：Byetta；中文名：百泌達(dá)）由Amylin公司研發(fā)，后被禮來(lái)相中聯(lián)合開發(fā)，于2005年獲得美國(guó)FDA批上市，成為全球第一款被批準(zhǔn)上市的GLP-1藥物。

禮來(lái)和諾和諾德圍繞GLP-1長(zhǎng)達(dá)二十年的纏斗由此開始。

在臨床試驗(yàn)中，研究者發(fā)現(xiàn)艾塞那肽不僅能控制血糖，還能顯著減少患者體重。許多接受治療的患者平均減重5%，部分人甚至減重超過(guò)10%。減重效果最初被視為“副作用”，卻意外開啟了GLP-1在肥胖治療領(lǐng)域的研究熱潮。

正是這一發(fā)現(xiàn)促使諾和諾德加速開發(fā)更長(zhǎng)效的GLP-1RA藥物。

2009年和2010年，諾和諾德的利拉魯肽（商品名：Victoza）先后獲得歐洲EMA和美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病。與艾塞那肽相比，利拉魯肽的半衰期更長(zhǎng)，每日只需要給藥一次，且利拉魯肽的氨基酸序列與人源GLP-1更為相似，這意味著利拉魯肽的安全性更好。2014年，利拉魯肽的減重適應(yīng)癥也在美國(guó)獲批（商品名：Saxenda）。

在降糖、減重雙適應(yīng)癥的推動(dòng)下，利拉魯肽（Victoza+Saxenda）的銷售額在2018年沖破282億丹麥克朗大關(guān)，高居GLP-1藥物銷售榜首。2019年利拉魯肽已經(jīng)占到全球市場(chǎng)銷售額的約40%，而短效藥艾塞那肽的份額則少到可以忽略不計(jì)。

禮來(lái)艾塞那肽失利后，并未氣餒，于2014年推出了度拉糖肽，將給藥頻率降低至每周一次。度拉糖肽的銷售額至2019年已達(dá)到41.3億美元，2020年更是超過(guò)利拉魯肽登上冠軍寶座。

然而好景不長(zhǎng)，度拉糖肽的銷冠還沒(méi)坐多久就被司美格魯肽終結(jié)。2017年諾和諾德的司美格魯肽橫空出世，2021年減重適應(yīng)癥也在美國(guó)獲得批準(zhǔn)，這也是諾和諾德股價(jià)上漲的開始。

2022年10月，埃隆·馬斯克在推特上公開稱，自己靠定期禁食和服用司美格魯肽，在一個(gè)月內(nèi)減重9公斤。在馬斯克親自“帶貨”及社交媒體的傳播下，司美格魯肽很快被追捧成為“減肥神藥”，在各大圈層掀起了一場(chǎng)減肥風(fēng)暴。

當(dāng)一款藥物被貼上消費(fèi)品的標(biāo)簽，市場(chǎng)就被顯著放大。2023年，司美格魯肽皮下注射制劑Ozempic實(shí)現(xiàn)營(yíng)收138.79億美元，口服片劑Rybelsus銷售額27.19億美元，減重產(chǎn)品Wegovy更是一飛沖天，銷售業(yè)績(jī)45.44億美元，同比增長(zhǎng)407%，三款產(chǎn)品合計(jì)貢獻(xiàn)銷售額211.43億美元。

2024年，三款司美格魯肽產(chǎn)品全年合計(jì)收入2018.49億丹麥克朗，約合292.96億美元，僅比K藥的銷售額294.82億美元少了不到2億美元，距離“藥王”寶座僅一步之遙。正是在一片叫好聲中，諾和諾德市值達(dá)到歷史巔峰的6492億美元。

但這些閃耀的數(shù)字背后，諾和諾德的危機(jī)卻早已開始出現(xiàn)——禮來(lái)的雙靶點(diǎn)顛覆產(chǎn)品替爾泊肽在2023年底正式獲批減肥適應(yīng)癥。

02

諾和諾德錯(cuò)失好局

替爾泊肽的上市，成為司美格魯肽發(fā)展的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。

憑借更強(qiáng)的減肥效率，替爾泊肽很快就在全球供不應(yīng)求，而高度依賴司美格魯肽的諾和諾德則開始出現(xiàn)業(yè)績(jī)放緩的態(tài)勢(shì)。

2025年5月，諾和諾德將2025財(cái)年全年銷售額增長(zhǎng)預(yù)期從此前的16%-24%下調(diào)至13%-21%，利潤(rùn)增長(zhǎng)預(yù)期從19%-27%調(diào)整為16%-24%；7月底，再次將2025年銷售額下調(diào)至增長(zhǎng)8%至14%，利潤(rùn)下調(diào)至增長(zhǎng)10%至16%。

過(guò)去三年的高增長(zhǎng)眼見(jiàn)拐點(diǎn)已至，這當(dāng)中固然有許多外因，但諾和諾德的戰(zhàn)略失誤才是最根本因素。

諾和諾德的潰敗始于對(duì)市場(chǎng)需求的根本性誤讀。當(dāng)Wegovy在2023年以5周時(shí)間達(dá)成前代產(chǎn)品5年的處方量時(shí)，諾和諾德卻選擇“限制需求”而非全力擴(kuò)產(chǎn)：扣留低劑量啟動(dòng)裝、勸退新患者。這種保守策略源于高層對(duì)市場(chǎng)潛力的嚴(yán)重低估。

供應(yīng)短缺引發(fā)惡性循環(huán)。2022年8月，美國(guó)FDA將Wegovy列入藥物短缺清單，不少肥胖患者紛紛轉(zhuǎn)向糖尿病藥Ozempic作為替代品，這進(jìn)一步導(dǎo)致Ozempic出現(xiàn)短缺。根據(jù)美國(guó)《聯(lián)邦食品、藥物和化妝品法案》(FDCA)第503A和503B條款（分別是針對(duì)藥房調(diào)配制劑和外包場(chǎng)地調(diào)配制劑的規(guī)定），允許醫(yī)院藥房和社會(huì)藥房調(diào)配藥品或者委托外包場(chǎng)地調(diào)配藥品，無(wú)需FDA審批。

這一機(jī)制給了藥房配藥提供了機(jī)會(huì)。盡管在2025年2月，F(xiàn)DA宣布司美格魯肽短缺狀態(tài)已結(jié)束，并要求相關(guān)藥房在5月22日前停止銷售司美格魯肽的仿制藥?？啥倘睜顟B(tài)以來(lái)，數(shù)十萬(wàn)美國(guó)人開始依賴該藥物的復(fù)合版本，搶占了司美格魯肽不少市場(chǎng)份額。

非法配制仍在持續(xù)。據(jù)諾和諾德稱，其市場(chǎng)調(diào)研顯示，非法且不安全的大規(guī)模配制行為仍在持續(xù)，且多個(gè)實(shí)體仍在以“個(gè)性化”的虛假名義推廣并銷售配制的GLP-1藥物。諾和諾德與遠(yuǎn)程醫(yī)療平臺(tái)Hims&Hers僅58天的合作迅速破裂充分說(shuō)明了非法配制司美格魯肽問(wèn)題的嚴(yán)重性，Hims & Hers就存在大規(guī)模配藥、偽裝個(gè)性化療法及危及患者健康的欺騙性營(yíng)銷。

在消費(fèi)端渠道建設(shè)上，諾和諾德的商業(yè)化節(jié)奏跟老對(duì)手禮來(lái)相比，也是全線落后。當(dāng)禮來(lái)在2024年初推出直銷平臺(tái)LillyDirect，直接對(duì)接自費(fèi)用戶時(shí)，諾和諾德直到三個(gè)月后才上線類似平臺(tái)NovoCare。這種遲緩源于其根深蒂固的“醫(yī)生中心主義”營(yíng)銷模式——過(guò)度依賴學(xué)術(shù)推廣和醫(yī)療機(jī)構(gòu)渠道，忽視肥胖市場(chǎng)的消費(fèi)屬性。

與此同時(shí)，諾和諾德多線作戰(zhàn)策略分散了資源，在全力爭(zhēng)取美國(guó)醫(yī)保覆蓋的同時(shí)，又在全球30余國(guó)同步推進(jìn)上市，而禮來(lái)集中火力主攻美國(guó)市場(chǎng)這塊占全球GLP-1銷售額的72%的最肥蛋糕。分散化戰(zhàn)略導(dǎo)致諾和諾德在關(guān)鍵戰(zhàn)場(chǎng)節(jié)節(jié)敗退，2025年上半年美國(guó)新用戶增長(zhǎng)率不足禮來(lái)的一半。

或許在許多人的認(rèn)知中，減肥藥是一個(gè)極為龐大的市場(chǎng)，所有的GLP-1藥物都能保持持續(xù)增長(zhǎng)。但諾和諾德的“崩盤”，卻是這個(gè)行業(yè)拐點(diǎn)的訊號(hào)：GLP-1無(wú)限增長(zhǎng)時(shí)代結(jié)束，整個(gè)市場(chǎng)即將進(jìn)入紅海拼殺階段。

當(dāng)然，如果沒(méi)有競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的強(qiáng)勢(shì)，諾和諾德的這些失誤與錯(cuò)判也不會(huì)容錯(cuò)率如此之低?？缮虉?chǎng)如戰(zhàn)場(chǎng)，對(duì)手不會(huì)給你有喘息的機(jī)會(huì)。禮來(lái)作為諾和諾德數(shù)十年的老對(duì)手，對(duì)其各種戰(zhàn)略研究得入木三分，針對(duì)諾和諾德的布局進(jìn)行全方位狙擊。

03

禮來(lái)不愿錯(cuò)失機(jī)會(huì)

相較諾和諾德的保守主義，禮來(lái)的進(jìn)攻性動(dòng)作要多得多，它并不愿意錯(cuò)失統(tǒng)治這個(gè)時(shí)代的機(jī)會(huì)。

2023年4月，禮來(lái)啟動(dòng)了替爾泊肽對(duì)比司美格魯肽用于減重適應(yīng)癥的III期臨床試驗(yàn)，之后又在9月啟動(dòng)了Orforglipron與口服司美格魯肽頭對(duì)頭的III期研究，從拼療效到拼用藥成本，勢(shì)要將司美格魯肽“按在地上摩擦”。

最終，禮來(lái)在2024年12月宣布替爾泊肽在頭對(duì)頭試驗(yàn)中擊敗諾司美格魯肽。IIIb期臨床研究SURMOUNT-5的頂線結(jié)果顯示：在主要終點(diǎn)方面，使用替爾泊肽治療的受試者在第72周時(shí)平均體重減少了20.2%，而司美格魯肽組平均體重減少了13.7%，替爾泊肽與司美格魯肽相比實(shí)現(xiàn)了1.47倍的相對(duì)體重減輕。替爾泊肽組平均體重減輕了50.3磅（22.8公斤），司美格魯肽組平均體重減輕了33.1磅（15.0公斤）。

這一優(yōu)勢(shì)直接轉(zhuǎn)化成了市場(chǎng)份額的搶奪。據(jù)IQVIA數(shù)據(jù)，2024年的最后三個(gè)月內(nèi)，在美國(guó)這個(gè)最大的減肥藥市場(chǎng)，Wegovy每周處方總量輸給了Zepbound（替爾泊肽減重版）。2025年第一季度，諾和諾德司美格魯肽以80億美元銷售額仍居GLP-1市場(chǎng)榜首，但禮來(lái)替爾泊肽的61.5億美元，同比增長(zhǎng)119%的業(yè)績(jī)彰顯其追趕勢(shì)頭。

禮來(lái)在今年一季度結(jié)束時(shí)曾興奮地對(duì)外表示，其已經(jīng)獲得美國(guó)腸促胰島素類似物市場(chǎng)領(lǐng)導(dǎo)地位，占總處方量的53.3%，首次超越諾和諾德。

在產(chǎn)能擴(kuò)張策略方面，禮來(lái)以“輕資產(chǎn)合作+全球化”戰(zhàn)略快速擴(kuò)產(chǎn)，通過(guò)優(yōu)先外包生產(chǎn)解決短期產(chǎn)能瓶頸，與藥明康德、美國(guó)National Resilience、意大利BSP Pharmaceuticals等CDMO企業(yè)合作，快速完成注射筆灌裝和包裝環(huán)節(jié)。同時(shí)，通過(guò)收購(gòu)現(xiàn)成工廠（如Nexus Pharmaceuticals）壓縮投產(chǎn)周期至1-2年，避免自建工廠的長(zhǎng)期等待。

歐美本土重資產(chǎn)投資的同時(shí)，禮來(lái)也在積極布局新興市場(chǎng)。2024年10月，禮來(lái)宣布投資約15億元人民幣提升中國(guó)蘇州工廠的產(chǎn)能，擴(kuò)大替爾泊肽的生產(chǎn)規(guī)模，計(jì)劃于2025年投產(chǎn)，供應(yīng)中國(guó)及歐洲市場(chǎng)。另外，在德國(guó)與愛(ài)爾蘭的基地則專注制劑灌裝，形成“API合成（美國(guó)）+制劑灌裝（歐亞）”的全球供應(yīng)鏈網(wǎng)絡(luò)。

雖然也曾經(jīng)歷短缺問(wèn)題，但在2024年底FDA就確認(rèn)替爾泊肽短缺問(wèn)題已解決，禮來(lái)的產(chǎn)能擴(kuò)張反應(yīng)要遠(yuǎn)比諾和諾德來(lái)得迅速。反觀諾和諾德，“重資產(chǎn)自建+歐洲中心化”的產(chǎn)能擴(kuò)張計(jì)劃則顯得笨重遲緩。

而在未來(lái)的比拼上，諾和諾德眼見(jiàn)也已經(jīng)落于下風(fēng)。禮來(lái)在GLP-1領(lǐng)域的布局思路為探索小分子口服類和多靶點(diǎn)機(jī)制藥物，而諾和諾德則基于優(yōu)異的SNAC技術(shù)將肽類藥物應(yīng)用在口服劑型上，以及探索GLP-1類藥物與胰淀素類(Amylin)藥物的聯(lián)合應(yīng)用潛力。

在GLP-1三靶點(diǎn)激動(dòng)劑賽道，禮來(lái)的Retatrutide全球進(jìn)展最快，該藥目前正在開展肥胖、2型糖尿病、心血管事件二級(jí)預(yù)防、阻塞型睡眠呼吸暫停等適應(yīng)癥的Ⅲ期臨床。而諾和諾德則到了2025年2月才從聯(lián)邦制藥獲得GLP-1/GIP/GCG三靶點(diǎn)激動(dòng)劑UBT251，這款在研目前還處于早期臨床階段。

口服小分子GLP-1研發(fā)進(jìn)展最快的依然是來(lái)自禮來(lái)的Orforglipron，盡管諾和諾德已有口服產(chǎn)品Rybelsus，但多肽藥物的弊端在于其成本和產(chǎn)能劣勢(shì)，小分子的生物利用度可以更高，同時(shí)產(chǎn)業(yè)化成本也會(huì)大幅降低，因此小分子GLP-1更有優(yōu)勢(shì)。

盡管眾多迭代產(chǎn)品中，諾和諾德構(gòu)建了一個(gè)短-中-長(zhǎng)的產(chǎn)品梯隊(duì)?？诜苿㏑ybelsus已推向市場(chǎng)，CagriSema已在臨床III期，Amycretin負(fù)責(zé)提供未來(lái)的想象力。

但問(wèn)題正出在了CagriSema身上。2024年12月，CagriSema的REDEFINE 1試驗(yàn)結(jié)果顯示，受試者68周后平均減重22.7%，未能達(dá)到25%的預(yù)期目標(biāo)；2025年3月，針對(duì)2型糖尿病患者的REDWOOD試驗(yàn)結(jié)果再次令人失望：68周平均減重僅17.1%，雖然優(yōu)于司美格魯肽單藥的12.9%，但遠(yuǎn)未達(dá)到25%的預(yù)期目標(biāo)。

同時(shí)，作為諾和諾德的未來(lái)之星的Amycretin（口服GLP-1/胰淀素雙受體激動(dòng)劑），目前還處于早期階段，根本無(wú)法形成競(jìng)爭(zhēng)力估值溢價(jià)。

反觀禮來(lái)，GLP-1之外還布局了減肥與增肌協(xié)同發(fā)展的方向。通過(guò)收購(gòu)Versanis公司獲得了其核心資產(chǎn)Bimagrumab（ActRIIA/B單抗），通過(guò)License-in獲得了來(lái)凱醫(yī)藥的LAE102（抗ActRIIA單抗），為ActRII靶點(diǎn)上了“雙保險(xiǎn)”。而諾和諾德則沒(méi)有ActRII靶點(diǎn)的布局，只能暗自期待禮來(lái)的進(jìn)度不要太快。

當(dāng)資本狂歡退潮，浮華散盡的GLP-1賽道終將回歸本質(zhì)，唯有持續(xù)輸出臨床價(jià)值的創(chuàng)新者，才配享有千億市值的王座。諾和諾德用血的教訓(xùn)告誡后來(lái)人，先發(fā)者最大的威脅從來(lái)不是追隨者，而是對(duì)自我成功的過(guò)度迷戀。

在生物技術(shù)的指數(shù)級(jí)演進(jìn)中，昨天的顛覆者若停止自我革命，終將成為明天的被顛覆者。

編者按：本文轉(zhuǎn)載自微信公眾號(hào)：醫(yī)曜，作者：黃希文