圖源：攝圖網(wǎng)

作者|林藥師 來源|醫(yī)曜

本文系基于公開資料撰寫，僅作為信息交流之用，不構(gòu)成任何投資建議。

輝瑞還是忘不掉“口服GLP-1”。

在終止口服GLP-1核心管線danuglipron研發(fā)的八個(gè)月后，輝瑞再次出手引入“口服GLP-1”資產(chǎn)。12月9日，復(fù)星醫(yī)藥公告稱，其自主研發(fā)的小分子胰高血糖素樣肽-1 受體（GLP-1R）激動(dòng)劑YP05002的全球獨(dú)家權(quán)益將授予輝瑞。為了得到Y(jié)P05002，輝瑞付出了1.5億美元首付款，外加潛在的3.5億美元研發(fā)里程碑款和15.85億美元銷售里程碑款。

對(duì)于見慣天價(jià)BD交易的中國(guó)投資者而言，復(fù)星醫(yī)藥與輝瑞的這筆合作或許并不算亮眼。但結(jié)合當(dāng)前GLP-1賽道的激烈競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境分析，輝瑞的選擇頗具深意：它并未青睞臨床進(jìn)度更快的標(biāo)的，反而敲定了復(fù)星醫(yī)藥這款尚處臨床早期的產(chǎn)品。這一“反常規(guī)”選擇的潛臺(tái)詞，恰恰折射出其他國(guó)產(chǎn)口服GLP-1藥物的尷尬處境。

如今，輝瑞、默沙東、阿斯利康等跨國(guó)藥企（MNC）均已通過BD合作完成口服GLP-1領(lǐng)域的核心布局，留給其他國(guó)產(chǎn)口服GLP-1產(chǎn)品的市場(chǎng)機(jī)會(huì)已愈發(fā)有限。

01

輝瑞之殤

在“口服GLP-1”這一熱門賽道，輝瑞一度頻下重注。

與復(fù)星醫(yī)藥達(dá)成合作之前，輝瑞曾單獨(dú)孵化過三款口服小分子GLP-1藥物，但最終這三條自研管線均被終止臨床。

早在2023年6月，輝瑞便因安全性問題，終止了首款口服小分子GLP-1藥物lotiglipron的研發(fā)。作為一款每日一次給藥的小分子藥物，lotiglipron在臨床早期曾展現(xiàn)出一定的降糖與減重潛力——I期臨床數(shù)據(jù)顯示，患者用藥4周后體重下降2.1%（安慰劑校正后為1.5%）。但遺憾的是，該藥物的安全性隱患同樣突出，高達(dá)35%的受試者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高現(xiàn)象。而轉(zhuǎn)氨酶作為評(píng)估肝臟功能的關(guān)鍵指標(biāo)，其水平升高往往預(yù)示著肝臟可能遭受損傷，基于此，輝瑞果斷終止了該藥物的后續(xù)研發(fā)工作。

對(duì)于當(dāng)時(shí)的輝瑞而言，lotiglipron的失敗尚未動(dòng)搖其在該領(lǐng)域的信心，核心原因在于另一款口服小分子GLP-1產(chǎn)品danuglipron的存在。最初，danuglipron被設(shè)計(jì)為每日口服2次的劑型，但在臨床研究中暴露出嚴(yán)重的耐受性問題：給藥32周時(shí)，73%的患者出現(xiàn)惡心癥狀，47%的患者發(fā)生嘔吐，嚴(yán)重的副作用直接導(dǎo)致超50%的患者中途停藥。迫于患者依從性不足的壓力，輝瑞首次暫停了danuglipron的研發(fā)。

盡管如此，danuglipron在32周臨床研究中實(shí)現(xiàn)8%-13%體重降幅的數(shù)據(jù)，仍讓輝瑞難以割舍。為此，輝瑞嘗試通過優(yōu)化給藥方案挽救這款“潛力藥物”，將其調(diào)整為每日1次的優(yōu)選緩釋制劑，期望以此降低副作用發(fā)生率。然而，danuglipron最終仍未跨過安全性這道坎：改良后的制劑雖能達(dá)到預(yù)期藥代動(dòng)力學(xué)目標(biāo)，但研究中出現(xiàn)1例無癥狀受試者發(fā)生潛在藥物誘導(dǎo)性嚴(yán)重肝損傷的案例。最終，輝瑞在今年4月徹底放棄了danuglipron的研發(fā)。

除上述兩款自主研發(fā)藥物外，輝瑞還曾與Sosei公司合作開發(fā)口服小分子GLP-1藥物PF-06954522。與前兩款因安全性折戟的產(chǎn)品不同，PF-06954522未出現(xiàn)明顯安全性問題，但其臨床數(shù)據(jù)未能展現(xiàn)出足夠的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力，最終輝瑞在今年8月宣布終止該藥物的研發(fā)。

為了研發(fā)這三款藥物，輝瑞合計(jì)投入高達(dá)12億美元，但最終換來的只是一聲嘆息。

02

好的BD往往樸實(shí)無華

“BD為王”的熱潮席卷醫(yī)藥行業(yè)，各類BD交易目不暇接，可其中不少交易實(shí)則是為迎合投資者偏好而設(shè)。事實(shí)上，真正優(yōu)質(zhì)的BD交易往往樸實(shí)無華，復(fù)星醫(yī)藥與輝瑞圍繞YP05002的合作，正是這樣一例典型。

從YP05002的交易條款來看，雙方并未設(shè)置任何彎彎繞繞的復(fù)雜設(shè)計(jì)。盡管交易的絕對(duì)數(shù)額不算特別突出，但該有的核心內(nèi)容一項(xiàng)不落，投資者從中能清晰感受到雙方的合作誠(chéng)意。

首先是1.5億美元的首付款，對(duì)于僅處于臨床一期的YP05002而言，這樣的交易金額并不算低。此前翰森制藥關(guān)于口服小分子GLP-1藥物HS-10535的交易中，默沙東首付款為1.12億美元，略低于輝瑞的1.5億美元，不過當(dāng)時(shí)HS-10535僅為臨床前產(chǎn)品。

其次是3.5億美元的研發(fā)里程碑付款與15.85億美元的銷售里程碑付款。這樣的款項(xiàng)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)頗具深意：既體現(xiàn)出復(fù)星醫(yī)藥對(duì)YP05002未來商業(yè)化前景的充足信心——核心里程碑金額需依托產(chǎn)品商業(yè)化后才能兌現(xiàn)；也折射出連續(xù)三次在口服GLP-1領(lǐng)域折戟的輝瑞的謹(jǐn)慎態(tài)度。“好產(chǎn)品用銷售證明價(jià)值”，這種以市場(chǎng)表現(xiàn)為核心的交易邏輯，盡顯公平本質(zhì)。

當(dāng)然，除了公允的條款設(shè)計(jì)外，這筆交易還有一個(gè)更為關(guān)鍵的價(jià)值點(diǎn)：成功搶占了本就稀缺的口服小分子GLP-1藥物BD空間，相當(dāng)于顯著提升了YP05002在行業(yè)內(nèi)的排位。按照此前的臨床進(jìn)度排序，僅處于臨床一期的YP05002本是“無名小卒”，歌禮藥業(yè)、通化東寶、華東醫(yī)藥等企業(yè)的同類型藥物研發(fā)進(jìn)度均處于領(lǐng)先地位，但輝瑞最終卻選擇了YP05002而非這些頭部標(biāo)的。

圖：口服GLP-1藥物研發(fā)一覽，來源：麥高證券

背后原因或許關(guān)乎BD報(bào)價(jià)，亦或是出于對(duì)藥物安全性的考量，但可以肯定的是，復(fù)星醫(yī)藥與輝瑞達(dá)成合作后，國(guó)內(nèi)口服小分子GLP-1藥物的BD市場(chǎng)空間將被進(jìn)一步壓縮。一方面，行業(yè)內(nèi)愿意為該領(lǐng)域資產(chǎn)支付高價(jià)的BD買家再減一員；另一方面，雙方這份誠(chéng)意滿滿的交易條款將成為行業(yè)標(biāo)桿，為后續(xù)玩家的BD談判設(shè)定了極為現(xiàn)實(shí)的對(duì)標(biāo)基準(zhǔn)。

對(duì)于那些尚處“待價(jià)而沽”狀態(tài)的國(guó)產(chǎn)小分子GLP-1藥物而言，留給它們的BD機(jī)會(huì)，或許真的不多了。

編者按：本文轉(zhuǎn)載自微信公眾號(hào)：醫(yī)曜，作者：林藥師